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生物医药国产抗体药物砥砺前行收获颇丰 [复制链接]

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一、抗体药物的发展与市场地位

单抗药物是目前全球药物类别中的重要一员,销售额最高,市场广阔。在年全球药物销售排行榜上有6个是单克隆抗体和2个抗体融合蛋白,其中销售额最高的阿达木单抗(商品名“修美乐”)全球销售额高达亿美元。单抗药物在中国起步较晚,但发展迅速,尤其是在抗肿瘤领域应用的单抗。

图1:国内单抗药物发展时间轴

资料来源:公开资料

单抗药物进入壁垒较大,从研发到仿制到生产都存在着较大难度。单抗药物的生产主要包括蛋白表达和分离纯化两个步骤。蛋白表达还存在一定的技术难点,蛋白表达量对药物生产成本有重要影响,经过多年的技术发展,国际先进水平的表达量已经达到10g/L,但国内抗体工艺生产水平相较国际仍有差距,表达量相对较低。

图2:抗体药物生产图解

资料来源:《单抗制备的过程模拟和经济性分析》、《抗体药物研究与应用》

目前国际上抗体商业化反应器规模达到L,单批次纯化抗体产量超过20kg,远远高于国内水平。而国内的反应器规模大部分低于L。细胞培养工艺放大的核心难点是规模放大导致剪切力增加从而破坏哺乳动物细胞,关键参数包括:1)反应器设计:工艺开发所用的缩小模型和实际反应器之间的一致性、避免死体积、气泡分布的有效性、低转速下的液体混合能力、搅拌桨的构造等;2)搅拌速率:目前没有国际统一原则,速率调整会影响混合时间、剪切力强度、传氧速率等多个决定细胞生长和蛋白表达量重要工艺参数。而一旦突破了大规模生物反应器的技术难关,便可实现产量的提升和成本的显著下降,从而在未来可能的抗体药价格战中占据竞争优势,根据《单抗制备过程模拟和经济性分析的》测算,在5g/L的表达量下,L反应器的平均成本仅为L的1/3、L的1/8。

图3:国内部分药企抗体药物产能(截止.3月)

数据来源:各公司年报

国产单抗药物未来几年将陆续获批上市,打破进口单抗的垄断地位,导致单抗价格下降,病患受益。由于过去国内没有主流单抗的生物类似药或同靶点创新药获批上市,在此以各方面特征都较为相似的抗体融合蛋白进行进口替代对比。目前国内抗TNF-α类的抗体药物包括两个进口单抗阿达木单抗、英夫利西单抗和一个进口抗体融合蛋白依那西普,三个国产抗体融合蛋白,从销售额来看,进口抗体药物均在近年呈现销售额下降趋势,该类药物总销售额的增长动力主要来自国产抗体融合蛋白的快速放量。从市场竞争格局来看,国产抗体药正逐步实现进口替代,年国产抗TNF-α类抗体药物的市场份额已经占到70%。

图4:抗TNF-α类抗体药物国产替代进口之路

数据来源:PDB医院

对于国产单抗类药物,根据《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》的要求,其说明书应当原则上内容与参照药相同,包括适应症、用法用量、安全性信息等。由于类似药与参照药的相似性和说明书信息的一致,我们推测未来类似药有望迅速按照通用名进入医保报销,从而为类似药生产企业打开迅速放量的通道。

表1:已纳入国家医保的单抗品种

资料来源:国家医保目录

二、治疗领域

1.抗肿瘤领域

根据年发表的《年中国恶性肿瘤流行情况分析》,中国的癌症发病人数约为.9万人/年。分癌症发病部位来看,发病率的前五名依次是肺癌(78.7万人/年)、胃癌(40.3万人/年)、结直肠癌(38.8万人/年)、肝癌(37.0万人/年)、乳腺癌(30.4万人/年)。

抗肿瘤药物传统的化学治疗,使用的是细胞毒性药物,往往对正常细胞和癌细胞都造成很大杀伤,靶向性、特异性很差。而抗肿瘤单抗则属于新型的靶向治疗或免疫治疗的类别,根据癌细胞发生、免疫逃逸的过程中的某些关键靶点发生作用。

图5:抗肿瘤治疗原理

资料来源:光大证券研究所

根据PDB医院的数据,抗肿瘤单抗药物在抗肿瘤药中的市场份额近年来持续增长,-年的市占率分别达到9%、10%、11%、13%。由于中国临床诊疗水平提升,医患用单抗治疗癌症的意识逐步增强;国产单抗陆续上市推动价格下降;医保谈判常态化、覆盖单抗范围扩大等因素,抗肿瘤单抗市场份额未来5-10年中仍将保持快速增长趋势,市占率有望达到20%-40%之间。

图6:分类癌症抗体药市场空间测算(亿元)

数据来源:光大证券研究所

2.自身免疫病治疗

自身免疫疾病是由于身体免疫系统对自己身体中的抗原产生反应而导致的疾病。目前该类疾病没有根治的手段,一旦患病,患者需要终身用药。目前自身免疫病约有80种左右,其中较为常见的有类风湿性关节炎(RA)、强制性脊柱炎(AS)、银屑病、克罗恩病等。中国自身免疫病的患病率低于美国,相关单抗研究起步较晚,目前主要集中在类风湿性关节炎领域。

自身免疫病的病理损伤机制包括自身抗体介导、自身反应性T细胞介导两种类型。传统的自身免疫病治疗方法包括使用非甾体类解热镇痛药(如氟比洛芬、塞来昔布)、激素、抗炎药等药物,手段单一并且副作用很大。而抗自身免疫的单抗则针对自身免疫疾病的发病机理,对关键步骤的靶点进行特异性抑制,如抗TNF-α、抗IL-1、IL-6、IL-17A等,实现有效性大大改善,副作用明显减小,使患者得到明显的临床获益。

图7:自身免疫病治疗原理

资料来源:《医学免疫学》

三、研发热门——PD-1

年12月,君实生物“特瑞普利单抗注射液”的上市申请正式获得国家药品监督管理局批准,这也意味着特瑞普利单抗注射液成为首个获批上市的国产PD-1抗体。此前,国内PD-1/PD-L1市场几乎被跨国药企垄断,君实生物的PD-1上市后,为单抗国产化打开了先河。年,4款PD-(L)1抗体获批。CPhl制药在线评论称,年是中国肿瘤免疫疗法元年,欧迪沃、可瑞达、拓益等为代表的PD-(L)1抗体在中国获批上市,中国肿瘤免疫治疗新时代自此开启。

年3月10日,第二个国产PD-1药物正式开售。已陆续在30个省份、个城市、家DTP药店上架。

国产PD-1上市销售,价格上也使患者大大受益,价格和年花费不足进口药物的一半,很快在国内肿瘤市场站稳脚跟。

本文来源:天下财经(北京)证券咨询有限公司

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