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免疫细胞疗法的新兴前景二 [复制链接]

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《免疫细胞疗法的新兴前景(一)》

免疫细胞疗法在基因编辑技术和免疫学的发展融合中诞生,本文对于免疫细胞在临床上进行的前沿研究进行扫描,归纳了免疫细胞治疗的大领域,癌症、传染病和自身免疫性疾病。本文翻译了EvanW.Weber,MarcelaV.Maus与CrystalL.Mackal发表于00年月《cell》中的文章《TheEmergingLandscapeofImmuneCellTherapies》,本文观点与图表均来源于文章《TheEmergingLandscapeofImmuneCellTherapies》。二、T细胞疗法在传染病治疗中的应用1.病毒特异性T细胞治疗0世纪90年代早期的临床研究人员观察到,一些异基因造血干细胞移植后复发的白血病患者在输注捐献者的T细胞后可以得到缓解(Bonini等人,年;Cullis等人,年;Drobyski等人,年;Kolb等人,0年)。这些数据最终为T细胞介导的抗白血病作用以及这种细胞治疗失控病毒感染的潜力提供了令人信服的证据,这种情况在这种环境下并不少见(Papadooulos等人,4年)。在严重免疫抑制的患者中,同种异体病毒特异性CTLs对爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染和EBV相关淋巴瘤、巨细胞病毒、腺病毒、BK病毒和人类疱疹病毒-6感染诱导了非常高的应答率,尽管使用了最低限度的MHC配型产品,但移植物抗宿主病(GVHD)的证据有限(Heslop等人,6,年;McLaughlin等人,;Melenhorst等人,)。疗效取决于同种异体细胞的有限排斥反应,因为受体免疫功能低下,而GVHD的缺失可能是由于CTL产品中缺乏初始T细胞的有限同种异体反应所致。现已有“现成”的病毒特异性CTLs库可用于治疗覆盖绝大多数HLA等位基因的多种病毒,从而有可能为大多数患者提供合适的产品(O‘Reilly等人,年;Tznoru等人,年;图),私人投资正在寻求将这种疗法商业化。这些产品的成功也增加了使用病毒特异性CTLs来靶向病毒相关癌症的可能性,包括由EBV(Bollard等人,,年;McLaughlin等人,年)、乙型肝炎(Bertoletti等人,年)等人驱动的癌症。然而,由于病毒相关癌症患者保留了足够的免疫来排斥异体细胞产物,这些努力主要集中于自体病毒特异性CTLs或基因工程病毒反应性TCRs的过继转移,因此,与前面讨论的利用非病毒定向T细胞进行癌症治疗的方法没有什么不同。

图1:免疫细胞疗法在人类疾病治疗中的应用

注释:合成生物学和生物工程的最新进展扩大了免疫细胞疗法的适用范围,包括癌症、感染、同种异体移植和自身免疫。CAR-T或NK细胞、工程TCR和TIL治疗已经并将继续在血液病和实体肿瘤中进行测试。Tregs、Car-Tregs和CAAR-T细胞正在被开发用于治疗各种自身免疫性疾病和防止移植组织的排斥反应。

图:免疫细胞治疗的连续体

注释:非工程免疫细胞疗法(左)也在各种疾病情况下显示出临床疗效,包括从患者分离中分离出来的外周Tregs,它们被扩大并重新注入患者体内,用于治疗自身免疫性疾病、移植物抗宿主病(GVHD)或器官排斥反应。肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)是从切除的肿瘤(通常来自黑色素瘤患者)中分离出来的,体外扩增后再注入患者体内。库中的供体病毒特异性CTL被解冻、扩增,然后回输到HLA相合的受体中,用于治疗慢性感染。工程免疫细胞疗法(右)是通过首先从患者身上黏附或抽取血液,分离T细胞,并使用病毒或非病毒方法插入编码合成受体的转基因而产生的。工程化T细胞的例子包括:(1)表达由TCRα和β亚基组成的工程TCR的T细胞;()表达CAR的T细胞(CAR-Ts)或NK细胞(CAR-NKs),其由细胞外抗原结合结构域与TCR信号转导相关的胞内结构域融合而成;()CAART细胞(CAAR-Ts),其中细胞间受体由抗原结合区域组成,以自身反应性B细胞为主;以及(4)CAR-Tregs。所有经过改造的T细胞类型在重新输注到患者体内之前都会在体外进一步扩增。值得注意的是,修饰成表达CAR或TCR的T细胞主要由细胞毒效应分子组成,因为目前的培养方法并没有大量富集Tregs。

.HIV感染的病毒特异性CART细胞从8年开始,针对HIV感染启动了CART细胞的临床试验。T细胞被设计来表达第一代CAR,它利用CD4外区识别HIV环境蛋白的gp10亚单位作为其抗原结合域,从而能够识别HIV感染的细胞(Deek等人,00年;Scholler等人,01年)。这些试验没有证明控制HIV感染的有效性,但由于抗逆转录病毒治疗药物的同期进步,许多患者表现出长期存活。值得注意的是,在输注10年以上的样本中,98%的样本显示出持续的CART细胞,没有证据表明载体整合了近癌基因的细胞持续克隆扩张或富集(Scholler等人,01年),也没有证据表明出现了可复制的逆转录病毒/慢病毒(Marcucci等人,年)。经过名病人多年随访,这一经历是迄今为止最有力的证据,证明采用逆转录病毒工程的T细胞转移是安全的,而且这种细胞或它们的后代能够持续十多年。目前正在进行许多努力来提高HIV特异性CART细胞的疗效(在Maldini等人,年进行了审查),其中许多都与增强CARs治疗癌症功能的努力重叠,包括增强CART细胞持久性和设计多特异性以克服病毒异质性(Hale等人,年)。然而,一些挑战与CARs对艾滋病毒感染特别相关,包括需要在工程T细胞本身中设计对病毒感染的抵抗力,研究人员正在通过对CCR5进行基因编辑来尝试这一点(Hale等人,年;Perez等人,年;Tebas等人,年),以及过度表达干扰病毒机制的蛋白质(Maldini等人,年)。由于淋巴清除方案的毒性在这种临床环境下不太可能被接受,而且CAR的生物活性必须持续多年,因此设计细胞以确保长期持久性是一个主要
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